手术＋精准分型靶向治疗，使早中期肺癌五年生存期达88％

肺癌作为我国发病率最高、致死率最高的恶性肿瘤，其即便是在可手术的早中期干预，仍有相当部分的患者会出现复发、转移。在本月初举行的世界顶级肿瘤大会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授担任国际主要研究者（PI）的一项研究揭示：针对EGFR突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌，精准手术后使用第三代靶向药物奥希替尼辅助治疗，患者的5年生存率达到了88%。

(相关资料图)

该研究项目不仅成为ASCO年会上的重磅口头报告，国际顶级医学杂志《新英格兰》也同步发表了该研究成果，吴一龙教授为该论文的共同通信作者。“随着对肺癌研究的不断深入，以及治疗手段、组合的推陈出新，晚期肺癌我们要将其变成慢性病，早期肺癌我们要将其治愈的目标正在逐步实现”，吴一龙教授表示。

吴一龙教授和广东省人民医院、广东省肺炎研究所核心研究团队。

即便是可手术的早中期肺癌

相当部分患者术后会复发

据悉，肺癌作为目前我国第一高发、全球第二大高发癌症，每年的新发确诊患者数超过20万人，其中80%的患者为非小细胞癌，30%属于可手术治疗的IB-IIIA期肺癌。由于相当部分的早中期肺癌患者，其肿瘤细胞已经通过血运等远端种植、转移，该部分患者即便是在外科精准手术切除后，依然存在较高比例的复发、转移概率。因此，患者的生存期和生存质量受到了影响。如何遏制住其复发、转移问题，让更多的早中期患者活得更长、更好，甚至治愈，就成了肺癌研究领域一直努力的方向。

广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授。

吴一龙教授表示，得益于分子诊断技术的兴起，越来越多的分子靶点已在非小细胞肺癌中被发现，以肺癌患者常见的EGFR靶点为例，中国肺腺癌患者中EGFR基因突变率达40%-50%。自2005年第一款针对该基因突变的靶向药物获批上市后，该类靶向药物也在不断“进阶”。发展到现在，更是形成了“三代同堂”“八药同市”局面。这一局面，也让医生们手中的治疗武器越来越多，更多的组合拳方案被研究、验证出来造福患者。

“生存期和生活质量的获益往往是肺癌患者的第一诉求，振奋人心的是，就在6月初落幕的2023 ASCO（美国肿瘤学年会）会议中，全球首个原研三代EGFR靶向药奥希替尼公布了OS（总生存期）的数据，术后辅助治疗使用奥希替尼的患者5年生存率达88%，这意味着早期肺癌离治愈的目标近了一大步。”

手术后运用三代靶向药物

早中期肺癌患者都可获得生存期获益

对于肺癌早中期患者（IB-IIIA期）而言，最主要的治疗手段通常是手术。不过即使手术很成功，肉眼已看不到肿瘤，但身体某个角落可能依然还会藏匿着个别残留癌细胞，导致一段时间后复发。数据显示：早期患者如果术后不接受辅助治疗，有近一半的患者会在5年内出现疾病复发或死亡，所以辅助治疗能提高肺癌患者长期生存率。

团队成员，广东省人民医院肿瘤医院院长、广东省肺癌研究所副所长周清教授。

团队成员，广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员、广东省人民医院肿瘤中心主任杨衿记。

十年前的2013年，吴一龙团队就开始设计这一研究方案，在第三代靶向药物奥希替尼获得美国FDA批准上市后，更是第一时间参与设计该药物进行早中期肺癌术后辅助治疗的国际多中心研究。自2015年广东省人民医院入组了第一个患者开始，吴一龙教授团队对这些入组的早中期肺癌患者进行了长期的跟踪随访。

该项国际多中心研究一共入组了682名IB-IIIA期肺癌患者，其中一组患者手术干预后服用第三代靶向药物奥希替尼三年时间，另一组患者则使用了安慰剂治疗。结果显示，针对II-IIIA期肺癌患者而言，运用靶向药物辅助治疗的患者五年生存期达到了85%，而安慰剂组则只有73%。如果将患者的肺癌分期扩展到IB-IIIA期，辅助治疗组的五年生存期达到了88%，而安慰剂组则只有78%。“针对EGFR基因突变的肺癌患者，手术后运用靶向药物治疗，患者的生存期获益明显，死亡风险大大降低。”

深究患者生存期获益原因

早期使用三代药物后最大限度提升了治疗效应

为什么手术精准切除肿瘤后，使用第三代靶向药物能够对应的提升至少10%以上的五年总生存期呢？

广东省人民医院、广东省肺癌研究所钟文昭教授表示，由于靶向药物对EGFR突变肺癌可以特异性地作用于肿瘤细胞的特定位点，可以高度选择性的杀死肿瘤细胞。“即便术后患者血液里依然有转移灶，也被药物及时杀死清理了。但传统治疗组则不同，该组那些术后复发、转移的患者，部分在复发后放弃了治疗，一部分则使用了其他的辅助治疗手段如化疗、一代靶向药物。一部分患者复发后运用了三代靶向药物，但肿瘤业已大面积扩散，再用时效果已经受到了影响，难以充分发挥三代靶向药物三年的效应中位18个月已耐药。”

团队成员，广东省人民医院、广东省肺癌研究所钟文昭教授。

钟文昭教授表示，反观三代靶向药物组，入组患者即便在使用三年药物后复发了，继续使用三代药物则依然有效。“这一研究制定的策略，使三代药物的治疗效应得到了最大限度的发挥，从而大大提升了患者的总生存期。”

据悉，由吴一龙团队领衔的这一国际多中心研究，曾经因为治疗效果特别明显而提前发布了阶段性成果，同样被《新英格兰》杂志刊登。“彼时，不少国际、国内专家对于研究成果是存有疑义的，他们认为手术+靶向药物的模式只能延长复发转移的时间，对患者的总生存期意义不大。但最新研究成果揭示了手术+靶向药物治疗对患者总生存期的意义是特别重大的”，钟文昭教授表示。

针对可手术肺癌患者常规性开展基因检测

也正是在临床实践中发现了外科手术+靶向药物辅助治疗的意义，自2017年开始，针对可手术干预的肺癌患者同步进行基因检测相关工作在全球90多个国家和地区就已经开展，而检测的范围也从单一的EGFR基因不断扩展。

随着靶向药物的不断开发，越来越多驱动基因导致的肺癌都能获得精准的靶向药物治疗，比如ALK、再比如ROS基因等。

吴一龙教授表示：“针对肺癌，辅助化疗是以往临床上主要的治疗选择，但复发率依旧较高，且对脑转移等远处转移的患者而言几乎束手无策，而辅助靶向则可以更有效地杀死肿瘤细胞。这次ASCO大会上发布的国际多中心临床试验数据可以说是惊艳了整个肺癌辅助治疗领域，因为它的总生存期（OS）数据就直接代表了早期术后患者可以活多久，同时总生存期（OS）又是抗肿瘤药物的疗效金标准。”

此外，好药能使用多久，也存在一个现实问题——费用，靶向药用于辅助治疗，对于患者而言最大的挑战之一就是“经济毒性”。对绝大多数家庭来说，长期使用带来的经济负担会是个很大问题，对医生和患者选择药物带来决定性影响。以此次在ASCO大会上大放异彩的第三代EGFR靶向药物奥希替尼为例，其在进入我国市场后很快通过医保谈判将药品价格降低到了目前全球最低的水平，但其适应症为晚期肺癌的临床治疗。早中期肺癌的术后三年的药物辅助治疗，需要患者完全自费，其每月数千元的药物成本，一定程度上制约了新干预方案的可及性。

“我也希望奥希替尼辅助适应证纳入医保，争取让更多早期肺癌患者们实现‘临床治愈’”，吴一龙教授表示道。

肺癌“早期治愈”的前提是早筛早治

多数肺癌早期并没有明显的症状，像咳嗽、胸闷、发热、食欲减退等，这些症状平时经常会遇到，一般人不会联想到肺癌。其次，肺部本身是个特殊的器官，肺部肿瘤要长到一定体积，才会压迫到其他器官，出现类似胸闷、气短、疼痛、咳血等症状，有这些症状再去医院检查，往往已经是肺癌中晚期了。所以重视肺癌的早期筛查尤为重要，早中期肺癌的规范治疗理念建设不仅要关注术后辅助治疗，及早筛查和诊断两者相辅相成，才能共同助力肺癌的生存率。

吴一龙教授建议：40岁以上、长期吸烟、长期接触烟灰或油烟、有慢性肺病或肺癌家族史的人群，尤其需重视肺癌的早期筛查。目前临床对于肺癌早筛的手段有很多，如低剂量螺旋CT等。同时，随着肺癌诊疗进入精准时代，人工智能通过借助大数据和建立预测模型的手段完成辅助诊断，也极大助力了早期肺癌的诊断升级。

采写：南都记者王道斌实习生杨家琰

通讯员张蓝溪靳婷

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